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利拉鲁肽对血管平滑肌细胞增殖的影响及其机制

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摘要:

目的 观察利拉鲁肽(LIR)对血小板源性生长因子-BB(PDGF-BB)诱导血管平滑肌细 胞(VSMCs)增殖的影响,并对其可能机制进行探讨。方法 实验分6组:空白对照组、PDGF-BB组、 PDGF-BB+LIR(25、50、100 nM)组、LIR(100 nM)组;细胞接受不同干预因素刺激后,采用锥虫 蓝染色检测LIR的细胞毒性;细胞增殖检测试剂盒CCK-8及Brdu检测细胞增殖及DNA合成;流式细胞 仪检测细胞周期;实时荧光定量RT-PCR检测调控细胞周期相关蛋白的基因表达;酶标仪检测活性氧 (ROS)的产生;蛋白印迹法(Western blot)对可能机制进行探讨。结果 ①细胞毒性:PDGF-BB和 /或LIR(25、50、100 nM)对VSMCs无毒性。②增殖作用:PDGF-BB干预48 h可显著诱导VSMCs增殖 及DNA合成(P<0.01),LIR(25、50、100 nM)与PDGF-BB联合干预则可呈浓度依赖性的抑制细胞 增殖及DNA合成(P均<0.01);对细胞周期的影响:LIR可阻滞G0/G1期细胞向S期过渡;与对照组相 比,PDGF-BB组中细胞周期蛋白依赖性激酶6、4(CDK6,CDK4)、细胞周期蛋白D1、E(CyclinD1, CyclinE)的基因表达均明显增加(P均<0.01),细胞周期蛋白激酶抑制蛋白P27(P27)的表达下调 (P<0.01),LIR(100 nM)与PDGF-BB联合干预后可逆转这种现象。③ROS的产生:与对照组相比, PDGF-BB组中ROS的水平显著提高(P<0.01),LIR(25、50、100 nM)与PDGF-BB联合干预后可呈浓 度依赖性的抑制ROS的产生(P均<0.01)。④机制探讨:与对照组相比,PDGF-BB组中JNK、ERK1/2及 p38的磷酸化水平均显著升高(P均<0.01);与PDGF-BB组相比,LIR(100 nM)与PDGF-BB联合干预 后,ERK1/2和p38的磷酸化水平均显著降低(P均<0.01),而JNK的磷酸化水平无显著变化。结论 LIR 可通过抑制PDGF-BB诱导ROS的产生以及其下游ERK1/2和p38信号通路的活化发挥抑制细胞增殖的作 用,为LIR预防和治疗血管重构相关疾病的提供了理论依据。

Abstract:

基金项目:

2017年河南省科技厅科技攻关项目(172102310531)

参考文献:

  • 2008

  • 1

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